El argumento, como en el juego original, sigue la historia de dos protagonistas principales con historias separadas. Lo que debes saber es que estas historias no se cruzan entre ellas, sino más bien ocurren en diferentes momentos en el tiempo, con una de ellas actuando como precuela de la otra. Esto significa que comprando Resident Evil 2 Remake no solamente estás pagando por mejores gráficos y sonidos, si no que estas consiguiendo una completa experiencia nueva, ya que durante la historia tendrás la oportunidad de comprobar las perspectivas de personajes secundarios.